Su tercer álbum, Mi Sangre, se mantuvo en las listas de popularidad por 2 años logrando ventas por más de 4 millones de copias, llevándolo al NÚMERO 1 en los charts de todo Latinoamérica, Estados Unidos y Europa. Su gira "Mi Sangre Tour" fue el tour mundial más extenso montado por un artista latino presentándose frente a millones de fans en 170 conciertos en arenas y estadios de 31 países y 4 continentes. Logró el debut más alto en las listas de popularidad para un artista latino en Japón. Juanes, fue el primer artista en cantar frente al parlamento Europeo donde obtuvo una donación de 2.5 millones de euros para las víctimas de las minas en Colombia además de organizar el concierto a beneficio Colombia sin Minas por medio de su Fundación Mi Sangre.